第1149章坏消息缝合，好消息全缝了！

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    两者之间的变化，可以证明基因表达的动态调控。
    而且，这直接揭示了疾病机制。
    “脑内B细胞通过CXCR4-CXCL12轴聚集在血管周围。
    “这个过程中，持续聚集T细胞和单核细胞，放大炎症。
    “而且同时，还介导B细胞穿透血脑屏障，依赖VLA-4整合素与内皮细胞粘附。”
    这便是CXCR4升高的直接原因！
    众人点头。
    不过，除开CXCR4的升高……还有IL-10下降，这又是什么原因？
    许秋思索良久，给出了猜测：
    “正常B细胞分泌IL-10可抑制T细胞活化和小胶质细胞炎症。
    “然而，脑内B细胞的IL-10表达缺失，因而丧失了免疫调节功能，最终导致炎症失控。”
    这一点很容易验证。
    直接测试脑内B细胞能否表达IL-10就行。
    在场的都是老专家了，这一实验对他们来说轻而易举。
    不过许秋还是亲自上手。
    很快，结果出炉了。
    林根生、张教授等人立马把脑袋探了过去。
    随后，一个个露出了惊喜的表情。
    “果然，IL-10表达缺失！”
    “竟然真的与胰脏B细胞截然不同！”
    “许医生随口给出的猜测，竟然就已经是真相了？！”
    众人惊奇。
    说实话，这一幕很匪夷所思。
    毕竟大多数时候，猜测往往与真相相去甚远。
    能给出大致的方向，就已经很不错了。
    然而，许秋却已经精细到了致病机制的各种细节，这种情况下依然能分毫不差。
    “不止如此。”
    而就在这时，许秋的声音再度响起。
    这话瞬间吸引了所有人的目光。
    众人惊愕望去。
    ……还有？！
    他们吃惊得不行。
    “看这里。”
    许秋道。
    众人循着许秋的动作望去。
    就看到了DNA甲基化测序的结果。
    然后他们眼睛就直了。
    脑内B细胞显示……其IL-10基因启动子区高甲基化！
    正因如此，才抑制了其转录。
    而这也是导致脑内B细胞未能分泌IL-10、无法抑制T细胞活化和小胶质细胞炎症的直接因素……
    “这等于是，直接找出了两个全新的靶点！”
    “要么靶向CXCR4，或者是逆转IL-10甲基化……这两个策略，都可能成为攻坚多发性硬化的新手段！”
    众人激动。
    当然，仅仅是这样的话，新药的效果肯定不尽人意。
    许秋也不可能就此满足。
    因而显然，许秋不仅打算靶向CXCR4，同时还要对IL-10进行表观遗传调控！
    不过，这并非易事。
    设计这样的药物，要解决不少问题。
    比如双靶点的协同！
    XCR4抑制剂和去甲基化剂的药理机制不同，直接组合可能产生不可控的相互作用。
    许秋道：“这一点，并非不能实现。瑞仕的全球巨头罗氏医药，就完成了双抗技术，同样兴许也可以针对多发性硬化新药，设计出双功能分子。”
    这个难点并没有困扰许秋。
    而第二点，其实就是血脑穿透的难题了！
    最后则是避免脱靶毒性，尤其是DNA去甲基化剂可能影响全身细胞！
    如果是从头开始，许秋可能不知道从何入手。
    不过好消息是，多发性硬化的研究其实已经进展了很久，各方准备工作都已经就绪了。
    说得简单点——万事俱备，只欠东风！
    而如今许秋锁定的两个崭新靶点，或许就是这一场东风！
    ……
    在正式确认这两个靶点之后，林根生心情无比激动。
    之前的状态这么宽松，但这一次……总该进入“备战”状态了吧？
    怎么也得疯狂加班？
    然而，令他难以置信的是，在许院士确定进一步的路线后，众人依旧准点下班、按时上班。
    这让林根生有点怀疑自己的眼睛。
    这对吗？
    难道不该进入最后的冲刺阶段吗！
    好在，林根生还是能感受到众人的情绪也变得激动起来，工作效率简直翻了个倍……也只有这样，他还能感受到如今的状态的确有了些许区别。
    而让林根生更震撼的是，仅仅是一周后，一份崭新的方案就已经出炉。
    许秋再度莅临研究所。
    他给出了新的研究重点，亲自指导下一步的研发计划。
    这一次，新药的代号被正式确定了下来。
    NeuroRestore-01。
    神经修复-01号。
    也即NR-01。
    林根生已经做好准备，后面这个序号，迭代到一千，乃至于一万。
    毕竟这就是正常的研发流程。
    一款药物，没有个几千次、上万次的试错，怎么可能出来？
    甚至于三四年的攻坚、几十万次的反复尝试，都不一定能够成功！
    而在林根生这么想的时候，许秋给出了NR-01的更精细结构！
    这次，就是仿照瑞仕罗氏医药的双抗结构，搭建了双功能嵌合分子。
    主体是CXCR4拮抗肽！
    许秋解释道：
    “CXCR4拮抗肽在普乐沙福的结构上进行优化。
    “我将AMD3100的环胺结构改造为环戊烷二胺，降低骨髓抑制毒性。
    “同时添加聚乙二醇链增强血脑屏障穿透性……”
    许秋详细给出讲解。
    台下一片寂静。
    借鉴罗氏、借鉴普乐沙福这款成功的药物，而后又以分子量小于500Da的聚乙二醇链来提高血脑屏障穿透率……
    堪称完美！
    坏消息，缝合。
    好消息，全缝了！
    而且让他们难以置信的是，许秋不是真的缝合。
    而是借用了各种先进药物研发技术的经验，将其原理用在了这款药物上……这让新药这款药物尽管才刚刚诞生，但却稳定得不像话！
    “另外，作为附属嵌合的，就是DNA去甲基化剂了。”
    许秋说道。
    新药的重点就是CXCR4抑制+IL-10表观遗传激活的双靶点策略，因而任何一个都不能忽略。
    附属嵌合，同样借鉴了其他药物。
    也即，基于地西他滨修饰。
    许秋主要的做法就是将胞嘧啶核苷的N4位连接pH敏感型偶联键，让它能够仅仅在溶酶体酸性环境释放活性分子。
    同时，连接子可裂解二硫键，这确保了两个功能可以在靶细胞内部分离！
    可以说，许秋直接就给出了这款新药的基础结构。
    等于是给这座摩天大楼打好了地基！
    而接下来，就看林根生、张教授等人的发挥了。
    究竟是起高楼，还是烂尾楼管，也要看他们的水平。
    当然，有一点却极其明确！

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